Heparanase Stimulates Chondrogenesis
L’eparanasi stimola la condrogenesi ed è sovraregolato nella cartilagine ectopica umana; un meccanismo forse coinvolto nell’esostosi multipla ereditaria
Julianne Huegel, Motomi Enomoto-Iwamoto, Federica Sgariglia, Eiki Koyama, and Maurizio Pacifici
Abstract tradotto in italiano, segue articolo completo in inglese.
L’Esostosi Multipla è una malattia scheletrica pediatrica caratterizzata da tumori benigni della cartilagine chiamati esostosi che si formano vicino ad ossa e cartilagine. I pazienti affetti da Esostosi Multipla Ereditaria presentano in eterozigosi mutazioni negli enzimi che sintetizzano l’eparan solfato, EXT1 o EXT2, ma studi mostrano che l’aploinsufficienza di EXT ed il conseguente deficit parziale di HS non sono sufficienti per la formazione delle esostosi. Alla ricerca di altri pathways, abbiamo analizzato la presenza e distribuzione dell’eparanasi nelle esostosi umane. L’eparanasi è stata subito riscontrata nella maggior parte dei condrociti, ed in modo particolare nei cluster di cellule. Nelle cartilagini d’accrescimento di individui sani, tuttavia, l’eparanasi è stata riscontrata solo in zone ipertrofiche. Il trattamento delle culture di micromassa mesenchimale di arto di embrione di topo con eparanasi esogena ha fortemente stimolato la condrogenesi e il signaling delle proteine morfogenetiche dell’osso come dimostrato dalla fosforilazione di smad1/5/8. Ciò ha inoltre stimolato la migrazione e proliferazione cellulare; L’interferire con la funzione dell’eparanasi – sia con l’antagonista chimico Surfen, sia nel trattamento con eparanasi batterica – ha sovraregolato l’espressione genica dell’eparanasi endogena, indicando un meccanismo di feedback controintuitivo che comporterebbe una maggiore riduzione di HS e un signaling aumentato. Così, si è così testato un potente inibitore dell’eparanasi (SSTT0001), che ha inibito fortemente la condrogenesi. I nostri dati indicano chiaramente che l’eparanasi è in grado di stimolare la condrogenesi, il signaling delle proteine morfogenetiche dell’osso, la migrazione cellulare e la proliferazione nelle cellule condrogeniche. Queste proprietà potrebbero permettere all’eparanasi di avere un ruolo nella formazione e nella patogenesi delle esostosi, rendendolo un possibile target terapeutico nell’Esostosi Multipla Ereditaria.