The pathogenic roles of heparan sulfate deficiency in Hereditary Multiple Exostoses
I ruoli patogenici del deficit di eparan solfato nelle Esostosi Multiple Ereditarie.
Maurizio Pacifici
Abstract tradotto in italiano, segue articolo completo in inglese.
L’eparan solfato (HS) è un componente essenziale della superficie cellulare e dei proteoglicani della matrice (HS-PGs) che includono sindecani e perlecani. Per le loro caratteristiche strutturali uniche, le catene di eparan solfato sono in grado di interagire specificamente con proteine di signaling – incluse le proteine morfogenetiche dell’osso (BMPs)- attraverso il loro dominio di legame con l’eparan solfato, regolando la disponibilità delle proteine, la loro distribuzione e azione sulle cellule target. L’Esostosi Multipla Ereditaria (EME) è una malattia rara pediatrica legata alle mutazioni germinali da perdita di funzione nei geni EXT1 o EXT2 che codificano per glicosiltransferasi Golgi-residenti responsabili per la sintesi dell’eparan solfato, causando così un deficit sistemico di eparan solfato. L’esostosi multipla ereditaria è caratterizzata da tumori ossei/cartilaginei -chiamati osteocondromi o esostosi– che si formano nel pericondrio delle ossa lunghe, delle coste e di altri elementi. Questa review prende in considerazione i più recenti studi sull’EME, inquadrandoli nel contesto degli studi classici. Nuove scoperte mostrano che lo spettro di mutazioni di EXT è più ampio di quanto precedentemente visto e le complicazioni cliniche dell’EME si estendono oltre lo scheletro. Lo sviluppo degli osteocondromi richiede un “secondo colpo” al livello somatico che si sommerebbe alla mutazione germinale di EXT causando una ulteriore diminuzione dei livelli di produzione di eparan solfato nei siti di induzione dell’osteocondroma nel pericondrio. Studi cellulari hanno mostrato che le incredibili diminuzioni dei livelli locali di eparan solfato: disturbano i pathways di segnalazione omeostatici mantenendo il pericondrio mesenchimale; causano un’eccessiva segnalazione di BMP; provocano condrogenesi ectopica e formazione di osteocondromi. Dati da modelli animali di EME hanno mostrato che il trattamento sistemico con un antagonista sistemico di BMP riduce marcatamente la formazione dell’osteocondroma. In sintesi, studi recenti hanno fornito consistenti nuove insights sulla patogenesi molecolare e cellulare dell’EME e sui ruoli giocati dal deficit di eparan solfato. Queste nuove insights hanno portato alla prima dimostrazione di prova di principio che la formazione dell’osteocondroma è un processo “druggable” (che può essere oggetto di terapia con farmaci e molecole, n.d.t.), spianando così la strada verso la creazione di un trattamento clinicamente rilevante.